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大眾衛(wèi)生報(bào)·新湖南客戶端4月19日訊(通訊員 范莎莎)近日，湖南師范大學(xué)醫(yī)學(xué)部鄒輝與湖南省人民醫(yī)院腫瘤科范莎莎團(tuán)隊(duì)在中科院一區(qū)TOP期刊Phytomedicine上發(fā)表題為《Anemarchalconyn, a natural alkyne ketone compound, inhibits HCC cell growth by suppressing Polθ and inducing synthetic lethality in homologous recombination deficiency cells》的研究論文。

該研究首次揭示天然炔酮化合物SL-001通過(guò)抑制Polθ介導(dǎo)的替代性DNA修復(fù)通路，在HRD肝癌細(xì)胞中引發(fā)合成致死效應(yīng)，為肝癌精準(zhǔn)治療提供全新靶點(diǎn)。

靶向Polθ破解肝癌治療困局

肝癌是全球第二大癌癥死亡原因，其中肝細(xì)胞癌(HCC)占80%以上。盡管手術(shù)、放療和靶向治療(如索拉非尼)已用于臨床，但患者5年生存率仍不足20%，耐藥和復(fù)發(fā)問(wèn)題亟待突破。近年來(lái)，靶向DNA損傷修復(fù)(DDR)通路成為癌癥治療新方向，尤其在同源重組缺陷(HRD)腫瘤中，合成致死策略展現(xiàn)出巨大潛力。然而，如何精準(zhǔn)靶向HRD肝癌并克服耐藥仍是重大挑戰(zhàn)。

研究團(tuán)隊(duì)基于TCGA數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，DNA修復(fù)基因POLQ和BRCA1在肝癌組織中顯著高表達(dá)，且與患者不良預(yù)后密切相關(guān)。通過(guò)從傳統(tǒng)中藥卷柏(Selaginella tamariscina)中首次分離并優(yōu)化合成SL-001，團(tuán)隊(duì)驗(yàn)證了其強(qiáng)效抗肝癌活性。體外實(shí)驗(yàn)表明，SL-001對(duì)肝癌細(xì)胞的抑制作用顯著優(yōu)于一線藥物索拉非尼，且能劑量依賴性地下調(diào)Polθ蛋白表達(dá)，增加DNA損傷標(biāo)志物γH2AX水平。

合成致死效應(yīng)直擊HRD肝癌

在BRCA1缺陷的HRD肝癌細(xì)胞中，SL-001的抗增殖效果進(jìn)一步增強(qiáng)。機(jī)制研究表明，SL-001通過(guò)抑制Polθ介導(dǎo)的替代性非同源末端連接(Alt-NHEJ)修復(fù)通路，導(dǎo)致HRD細(xì)胞中DNA損傷累積并引發(fā)合成致死效應(yīng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，SL-001能顯著抑制HRD腫瘤生長(zhǎng)，且對(duì)正常組織無(wú)顯著毒性。

從天然藥物到臨床轉(zhuǎn)化

該研究不僅首次揭示了SL-001的抗癌機(jī)制，還開(kāi)發(fā)了其高效合成方法，為后續(xù)藥物開(kāi)發(fā)奠定基礎(chǔ)。團(tuán)隊(duì)指出，SL-001的獨(dú)特炔酮結(jié)構(gòu)可能通過(guò)多靶點(diǎn)調(diào)控增強(qiáng)療效，未來(lái)需進(jìn)一步解析其與Polθ的結(jié)合模式及對(duì)其他修復(fù)通路的影響。

因此，SL-001為HRD肝癌患者提供了全新的潛在治療策略。其合成致死策略不僅能克服現(xiàn)有靶向藥的耐藥問(wèn)題，還可能通過(guò)聯(lián)合免疫治療改善腫瘤微環(huán)境，推動(dòng)肝癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展。后續(xù)研究團(tuán)隊(duì)將繼續(xù)深入開(kāi)展腫瘤新靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)及抗腫瘤藥物的發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)工作。

湖南師范大學(xué)醫(yī)學(xué)部鄒輝副教授與湖南省人民醫(yī)院腫瘤科范莎莎副主任醫(yī)師為本文共同通訊作者，湖南師范大學(xué)醫(yī)學(xué)部李俊男與鄧雯雯為論文共同第一作者，湖南省人民醫(yī)院為本論文的第一通訊單位。

責(zé)編：梁湘茂

一審：王思賢

二審：梁湘茂

三審：謝峰

來(lái)源：大眾衛(wèi)生報(bào)·客戶端

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